Un gène responsable de malformations du visage a été identifié

Le syndrome de Goldenhar est une maladie congénitale rare, qui apparaît à un stade précoce du développement fœtal. Il est responsable de malformations de gravité variable, touchant différentes parties du visage. Ses causes et modes de transmission sont encore mal connus. Une équipe de l’Université de Genève (UNIGE) et de l’Université Beihang, en Chine, a découvert que des variantes pathogènes du gène FOXI3, responsable du développement de l’oreille, sont des facteurs déclenchants. Les scientifiques sont également parvenus à identifier les modes de transmission de la maladie lorsque ce gène précis est impliqué.

Décrit pour la première fois en 1952 à l’Université de Genève (UNIGE), par l’ophtalmologue Maurice Goldenhar (1924-2001), le syndrome de Goldenhar ou dysplasie oculo-auriculo-vertébrale est une maladie développementale rare caractérisée par une asymétrie faciale, des malformations de l’appareil auditif et oculaire, et des anomalies de la colonne vertébrale, parfois associées à un retard mental.

D’expression et de gravité très variables selon les individus, il affecterait une naissance sur 3500 à 5600 environ. Ce syndrome survient en raison de mutations qui apparaissent au cours du développement fœtal. Ces mutations apparaissent-elles de manière spontanée ou y a-t-il une forme héréditaire de la maladie? Grâce à de récents travaux dont les résultats ont été publiés dans «Nature Communications», l’UNIGE et de l’Université Beihang ont identifié le gène FOXI3, dont les variants pathogènes sont impliqués dans l’une des formes de la maladie.

«À l’origine, FOXI3 est responsable du développement de l’oreille. C’est un gène architecte: il contrôle l’expression d’autres gènes pour démarrer la construction de l’oreille», explique Stylianos Antonarakis, professeur honoraire de la Faculté de médecine de l’UNIGE et codernier auteur de cette étude financée par la fondation ChildCare à Genève.

Pour déterminer le rôle de FOXI3, les scientifiques sont partis des profils génétiques d’une famille pakistanaise fortement consanguine, impliquée dans un projet plus large de recherche sur les maladies rares. Au sein de cette famille, deux frères sont atteints du syndrome mais pas leurs parents, ni les quatre autres membres de la fratrie. Les deux patients présentent des mutations pathogènes dans les deux copies du gène FOXI3, alors que plusieurs autres membres de cette famille, qui ne souffrent pas du syndrome de Goldenhar, présentent une mutation dans une seule copie du gène.

«Cette première analyse nous a permis de confirmer qu’avec FOXI3, l’anomalie doit toucher les deux exemplaires du gène, chacun hérité d’un parent, pour qu’une forme de la maladie se développe», explique Stylianos Antonarakis. On parle alors de transmission autosomique récessive.

Pour découvrir si les variants pathogènes de FOXI3 et leur mode de transmission sont systématiquement impliqués, les chercheurs ont également analysé les profils génétiques de 670 patients en Europe et en Chine, sans liens de parenté. «Dix-huit variants pathogènes dans le gène FOXI3 ont été identifiés chez 21 patients. FOXI3 est donc seulement l’un des gènes pouvant provoquer la maladie, qui plus est la forme spécifique observée chez nos patients pakistanais», explique Ke Mao, chercheuse à l’Université Beihang et copremière auteure de l’étude avec Christelle Borel, collaboratrice scientifique au Département de médecine génétique et développement de la Faculté de médecine de l’UNIGE, et Dr Muhammad Ansar, maître-assistant au sein de ce même département et responsable du groupe de recherche «Eye Genetics» à l’Hôpital ophtalmique Jules-Gonin.

Une autre découverte a déconcerté les scientifiques: le mode de transmission de la maladie peut, dans certains cas, être également autosomique dominant. Il suffit alors qu’une seule des deux copies du gène soit porteuse de la mutation pour qu’elle apparaisse. Plus précisément, en étudiant attentivement le génome autour du gène FOXI3, les scientifiques ont observé qu’il existe une variante fonctionnelle et fréquente, mais spécifique, d’une copie du gène FOXI3 qui, en combinaison avec une mutation sévère dans l’autre copie du gène FOXI3, provoque aussi le trouble. Des tests effectués sur des souris avec les mêmes mutations sur FOX13 ont montré que ces souris présentaient des malformations faciales équivalentes aux caractéristiques humaines

Ces résultats apportent des éléments cruciaux pour la compréhension de ce syndrome et expliqueraient en partie la très grande hétérogénéité des formes de la maladie. Ils ouvrent également la voie à l’étude d’autres gènes qui pourraient être impliqués dans la maladie, mais aussi dans le développement sain de certaines parties du visage, dont les nombreux mécanismes restent encore à découvrir.